插死他综合网 甲状腺癌与TP53基因之间的那些事
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连年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国度和地区呈现执续快速高潮态势。2022年全球新发病例高达近80万，中国患者约占一半（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
图1 2022年中国癌症新发病例数前十的癌症
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，阐发肿瘤发祥及分化各别，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。FTC仅次于PTC，约占DTC的10%~15%[2]。由于FTC的风物、结构与生物学手脚各别, 易导致与滤泡细胞开始的肿瘤（滤泡状腺瘤（FA）、滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC））的鉴识出现迂曲。跟着甲状腺癌分子机制的不停计议，分子检测为提拔会诊提供了新的念念路，这一期为寰宇共享甲状腺癌常见基因之一——TP53基因。
图2 甲状腺癌分型及预后
TP53基因位于染色体17 p13，包含11个外显子，编码一个（大部分）53kD的卵白（p53卵白）[3]。TP53基因是一种抑癌基因，即浮浅的TP53基因抒发的p53卵白可扼制肿瘤的酿成。那p53卵白是如何进展它的抑癌作用的呢？浮浅情况下，由于负调控因子MDM2和MDMX严格抑制，细胞内p53卵白水平尽头低；但当细胞出现DNA毁伤、癌基因激活、缺氧或养分劫夺时，p53卵白就会被激活，水平马上升高，并停止细胞滋长或受损的细胞分化，促进细胞凋一火，从而详确DNA突变而导致的癌变细胞产生（图3）[4]。
图3 p53卵白抑癌作用
可是，当TP53基因发生突变时，蓝本浮浅的p53卵白则失去肿瘤扼制功能，以致不错勾通浮浅的p53卵白，将其漂浮为致癌卵白（图4）[5]。TP53基因突变为肿瘤发生发展提供了一个成心的环境，不错匡助肿瘤细胞藏匿监测，从而免于死亡，因此杂乱p53通路是肿瘤快速进展的基本条款[6]。这亦然为什么在大大皆肿瘤中皆能检测到TP53基因突变的原因，即使是TP53基因浮浅癌细胞中，也可能通过障碍修饰p53通路的其它成员来调控肿瘤发展。
图4 突变p53卵白的生物学特质
1、甲状腺结节良恶性会诊
甲状腺结节在东谈主群中常见，当今首选甄别结节良恶性的设施是超声带领下的细针穿刺（US-FNA），但该期间会产生30%傍边的不细则细胞学后果，对结节的良恶性判断带来一定的迂曲和挑战。跟着期间的率先，分子检测为结节良恶性会诊提供了新的念念路，从基因层面评估结节的良恶性，不错幸免会诊性手术来摒除恶性肿瘤、幸免过度调理而导致的并发症等等。从以往的计议可知，TP53基因突变常见于ATC（80%）和PDTC（26%）亚型，其突变位点多位于5-9外显子；而在浮浅甲状腺组织以及甲状腺滤泡腺瘤、慢性甲状腺炎等良性病变中未检出突变型TP53基因[7,8]。因此，当今以为 TP53基因与甲状腺癌去分化关连，提醒预后不良。
2、调理靶点
TP53基因在肿瘤中的高频率突变和野生型TP53基因固有的抑癌功能使其成为极具后劲的肿瘤调理靶标。可是，由于p53卵白结构名义光滑，空泛期许的药物勾通口袋，导致收复p53卵白的抑癌功能十分迂曲[5]。持久以来，TP53基因被以为是一个“不成成药”的靶标，于今仍莫得特异性靶向药物取得批准上市。当今靶向TP53调理计议政策各有不同：关于具有野生型p53的肿瘤细胞，主若是应用小分子化合物靶向p53的负调控因子MDM2/MDMX；关于存在TP53基因错义突变的肿瘤，主若是收复突变体p53卵白的野生型构象，从而收复其肿瘤扼制功能[9,10]。另外，TP53基因突变的耐药性、p53卵白在浮浅组织中积聚可能产生的毒反作用、TP53基因突变异质性等皆会影响着靶向调理疗效[5]。因此，单独的p53靶向调理可能不及以调理癌症，需要探讨多方面扼制调理。
TP53基因在各式侵袭型较强的甲状腺癌中常见，在结节中检测到TP53基因突变，那结节的恶性风险经由大大增高，需要接纳积极的调理步调进行调理。固然当今还莫得针对TP53基因的特异性靶向药物取得批准上市，但跟着期间的率先，深信不久的改日，靶向p53的药物也会取得进展，有如KRAS基因相通。且TP53突变在东谈主类癌症中的边远存在，靶向p53的药物可能会带来癌症调理的冲突。
参考文件：
Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.
甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
小初足交Journal of cell science,2000,113(10):1661-1670.
Nature Reviews Cancer插死他综合网,2014,14(5):359-370.
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Biochimie, 2002, 84(1): 83-93.
International journal of molecular sciences, 2021, 22(4): 1726.
甲状腺癌基因检测与临床应用广东内行共鸣（2020版）
Cancer Research,2021,81(7):1633-1634.
Nature Reviews Cancer,2018,18(2):89-102.